乙肝抗病毒核苷類藥物的耐藥已成為眾多乙肝患者所面臨的治療瓶頸， 耐藥一旦發生， 原本對病毒有效的藥物就會失去療效或者療效大大下降， 由此造成患者病毒反彈、血清ALT升高、疾病進展、e抗原血清轉換率下降， 同時， 患者進展為肝硬化、肝癌等嚴重併發症的風險也將大大增加。
通過15年的隨訪發現， 慢性乙型肝炎最終轉變成肝硬化、肝癌和患者的乙肝病毒水準有很大關係， 患者病毒水準越高， 轉化為肝硬化、肝癌的幾率越大， 而發生耐藥後， 乙肝患者的病毒水準就會出現反彈。
臨床上影響乙肝病毒耐藥主要有三方面因素：
第一就是慢性乙肝病人本身， 如果病人的依從性不好， 總不按時服藥， 吃吃停停， 將大大增加耐藥發生的幾率， 另外患者本身機體免疫特點也與耐藥的發生相關。
第二是病毒的因素， 由於乙肝病毒的複製能力特別強， 但是本身不能很好的修正這種複製， 導致產生變異。
第三就是藥物的因素， 臨床上現有的四種核苷（酸）類似物各自的耐藥發生幾率有很大區別， 拉米夫定一年耐藥率為23%， 而五年將達到70%， 阿德福韋五年的耐藥也達到了29%， 而恩替卡韋五年的耐藥率只有1.2%， 為四種藥物中最低的。
如何預防和治療乙肝耐藥的發生
李甯教授強調， 現在研究標明所謂的慢性乙肝序貫療法是不可取的， 這樣只會造成耐藥發生率和患者的治療費用增加， 而臨床上更強調聯合治療的效果。
對於“治療耐藥”， “預防耐藥”顯得更加重要， 《乙型肝炎病毒耐藥專家共識》中對於病毒耐藥變異， 提出了三大預防策略：
第一， 合理選擇核苷（酸）類似物抗病毒治療的適應症。
第二， 合理選擇抗病毒治療方案， 對有抗病毒治療適應症的患者， 若選用核苷（酸）類似物， 儘量選用抗病毒作用強、耐藥變異發生率低的藥物;同時， 一定要瞭解既往抗病毒治療情況：核苷（酸）類似物應用情況、治療應答情況及耐藥變異情況， 以便選擇無交叉耐藥的藥物治療。 還應儘量避免單藥序貫治療，
第三， 提高患者依從性：在用核苷（酸）類似物進行抗病毒治療期間， 要反復強調遵醫囑按時、足量服藥。 有資料顯示相當一部分抗病毒治療應答不理想或者發生病毒學突破的患者是由於沒有嚴格按醫囑服藥。
此外， 患者治療期間還應定期檢測， 每3個月檢測一次HBV DNA 水準， HBV DNA 水準的動態變化是早期發現耐藥變異的重要指標。
趙平教授強調， 患者在初始治療的時候， 尤其要選用抗病毒作用強、耐藥變異率低的藥物， 可以有效避免耐藥帶給患者在疾病治療、心理、和生活上的危害。
