乾燥綜合征（SS）是以淋巴細胞在唾液腺和淚腺浸潤後導致腺體分泌不足為特徵， 眼、口腔幹 燥為主要臨床表現的自身免疫性疾病。 同時還可累及腎、肺、甲狀腺和肝等多種器官， 部分患者可向惡性淋巴瘤發展。 SS的致病機制至今尚不明確， 現對近年來的研究進行綜述。
1 免疫因素
1.1 T細胞及其受體：T細胞在體液和細胞免疫反應中佔據中心地位， 能識別MHC分子-抗原肽複合物， T細胞表面的抗原 受體（TCR）決定T細胞的特異性， 大多數成熟T細胞的受體由α和β鏈構成， 少數為γ和δ 鏈， 同免疫球蛋白一樣， TCR基因由V、D、J、C基因片段連接而成，
為瞭解唾液腺浸潤的CD+4αβT細胞的特性， 用定量PCR法檢測TCR庫發現， SS患者TCR的 Vβ2 和Vβ13基因在唇小唾液腺中優勢表達， 而在健康人唇部和SS患者的外周血淋巴細胞（PBL）未發現這種Vβ基因表達優勢， 這提示Vβ2和Vβ13陽性T細胞在SS的促發機制中可能發揮重 要作用。 Smith等用免疫螢光檢查發現SS的唇唾液腺炎症部位Vβ2和Vβ8陽性T細胞增多， 與 前者的結果有類似之處。
用單鏈構造多態性（SSCP）分析顯示， 在一些SS患者中， 淚腺和唾液腺浸潤的CD+4αβ T 細胞有共同的6～16 TCRVβ基因。 而且在4個SS患者的上述腺體中發現高度保守的CDR3， 提示 浸潤至淚腺和唾液腺的自身反應性T細胞可能識別自身抗原上共同的表位。 SS的間質性腎炎 患者也顯示浸潤細胞為CD+4， 同唇唾液腺和PBL的T細胞相比， 其TCR Vβ2基因在86%的S S患 者中表達， Vβ2基因CDR3區的保守序列在腎臟的發生率為48%， 在唇僅為15.4%。 Kay等流式 細 胞儀分析伴高γ球蛋白血症的原發性SS患者，
1.2 自身抗體及靶抗原：SS中的自身抗體主要是針對Ro/SSA和 La/SSB自身抗原及抗IgG(RF)， 抗Ro/La自身抗體可用免疫電泳、免疫印跡、ELISA等技術檢測， 抗Ro抗體在60%的SS患者中發現， 但不是特異性標 記；抗La抗體在大約40%患者中出現， 抗-La抗體通常出現在抗Ro抗體陽性的血清中， 是SS的重要血清學標記， 對診斷和預後具有重要意義。 自身抗體是在抗原驅動下、T細胞依賴性的 單 克隆B細胞增殖的產物， 但自身抗體在SS的病因或免疫病理機制中的作用有待進一步研究。
大量研究證實SS的自身抗原可能是表達在細胞表面的某些蛋白成分， 包含蛋白-蛋白或RNA- 蛋白的結構， 如Ro/SSA和 La/SSB自身抗原是與一些小RNA分子結合的抗原性蛋白， 這些RNA- 蛋白顆粒在所有人細胞上發現並且在不同物種具有保守性。 Ro/SSA 52kDa是主要分佈於胞漿 的核糖體蛋白， 也表達於細胞表面。 Namekawa發現Ro/SSA 52kDa反應性T細胞在SS唾液腺有 較高的檢出率， 且在Ro/SSA蛋白上發現一個T細胞表位， 因此認為Ro/SSA蛋白可能是SS患者唾液腺自身反應性T細胞識別的自身抗原。 另一可能的自身抗原是EB病毒， EB病毒基因組在 唾液腺、淚腺活檢中有較高檢出率， 特別是EBV GP110蛋白具有與HLA-DRB1等位基因同源的序列QKRAAQRAA， 很可能GP110通過分子模擬機制啟動自身免疫， 但沒有在唾液腺或淚腺發現 EBV反應性T細胞和病毒參與SS發生的直接證據。
在SS患者和動物模型中， Hayashi等鑒定出120kD的α-fodrin是SS發病的重要自身抗原， 但 α-fodrin斷裂導致SS組織損傷的機制尚不明確。 從SS鼠模型唾液腺分離的組織浸潤CD+ 4T細 胞帶有大量Fas配基， 而唾液腺導管細胞有凋亡受體Fas， 在體外抗Fas抗體誘導唾液腺細胞 凋亡， 導致α-fodrin特異性地斷裂為120kD片段， 用caspase抑制劑預孵育可抑制120kD α -fodrin片段化， 因此認為凋亡蛋白酶如caspase活性增強可能參與SS發展過程中α-fodrin 蛋白裂解及組織破壞。
1.3 B細胞克隆的異常增殖：部分SS患者可發展為B細胞非何傑金淋巴瘤（NHL）， 但發病率不超過10%， 主要見於原發SS 患者， 最常見的是淋巴結外低度B-NHL。 腮腺持續性增大， 淋巴結腫大， 單克隆γ-球蛋白升 高都可能是向淋巴瘤轉變的徵象， 儘管單克隆增殖並不意味惡性，但可看做是SS向NHL發展的前奏。SS患者發生淋巴瘤涉及的因素包括：凋亡失調、B1細胞過度刺激和感染的影響。 SS 代表了從多克隆B細胞活化到單克隆B細胞擴增的病理模型，最後發展為真正的淋巴增殖性疾病。上述過程中可出現Ⅱ型混合冷球蛋白，其單克隆成分是具有RF活性的IgM,混合型冷球蛋 白血症（MC）的機制與之類似，而丙型肝炎病毒感染在後者的發病中發揮重要作用，儘管SS 和MC有明顯的不同，但共有的一些臨床和免疫學特徵提示兩種疾病在發病機制上可能有相似 之處。
為闡明慢性自身免疫反應部位的單克隆B淋巴細胞增殖，Sugai等研究淋巴上皮皮損處RF相關胚系基因Vg和bcl-2的表達，發現SS患者外周血白細胞優勢表達Vg或Vg樣基因，淋巴上皮皮損內或周圍淋巴細胞表達豐富的bcl-2蛋白。提示RF克隆活化和bcl-2高表達，進而抑制細胞凋亡，導致單克隆增殖。
2 遺傳因素
用血清學方法對SS患者HLA分型研究顯示SS 的發病有遺傳易感性，近來用PCR結合斑點雜交顯示HLA-B8、DRB 1*03/13、DRB 3*0101（DRw52）、DQA 1*0501在原發性SS患者明顯 增加。分析抗R o、La抗體陽性的高加索人和美洲人的HLA-DR、-DQ等位元基因，結果顯示DQA 1*0501和DQB 1*02 01是最常見的，相比之下，日本SS患者DRw53明顯增高，而DRw52明顯下降。為證明遺傳因素在SS患者發病機制中的重要作用，對唾液腺優勢表達Vβ2和Vβ13基因的10名原發性SS患者H LA-DR、-DQ等位基因進行研究，結果顯示DRB 4*0101（DRw53）等位基因出現率明顯升高 （80 %），而DRB 3（DRw 52）出現率降低（0），健康對照人群分別為35.6%和26.0%，可以認 為等位基因DRB 3增加、DRB 4*0101增高可能與Vβ2和Vβ13陽性T細胞識別抗原相關。
3 病毒感染因素
EBV在SS發病中的可能作用受到許多研究者重視，除認為是自身抗原以外，為進一步分析EBV 的活化機制，Saito測定EB病毒編碼的早期基因產物ZEBRA，後者在EBV的活化中具有必不可 少的作用，發現SS患者PBL、導管上皮細胞和浸潤B細胞的ZEBRA表達增強情況。Takeda對SS 唾液腺浸潤T細胞進行功能性研究，檢測是否存在EBV特異記憶T細胞，發現損害處EBV特異性 CTL的功能狀態與EBV活化有較強相關。
病毒在SS的淋巴增殖中扮演重要角色，SS可發生在人類免疫缺陷病毒（HIV）、人類T細胞白血病病毒1（HTLV-1）、丙型肝炎病毒和皰疹病毒感染的患者，逆轉錄病毒如HTLV-1、HIV可 能與SS相關，而且內源性逆轉錄序列在SS唾液腺中有較高檢出率。Mariette等原位雜交和PC R 序列分析，提出30%原發性SS患者唾液腺具有與HTLV-1tax區同源的序列。但在病毒感染過 程中發生的SS患者血清中常不能查到抗SSA、SSB抗體，因此有人提出這種SS與經典的自身免疫SS有一定區別。
4 小結
自身免疫病的病因是多因素的，是個體遺傳背景和環境作用的共同結果，SS的發病機制可能是由於個體特定HLA-DR/Q等位基因出現率增高，誘導HLA-DR/DQ蛋白在腺上皮表達，腺體CD +4T細胞浸潤，產生細胞因數參與炎症，誘導穿孔素等通過細胞免疫破壞腺體，B細胞在腺 體 內呈單克隆擴增，產生針對核抗原SSA、SSB的自身抗體，打破正常免疫耐受，B-NHL的發病率增 加，病毒感染（特別是皰疹、逆轉錄病毒）起到有力輔助作用。另外，神經內分泌和交感神 經系統在早期炎症和特異性免疫中的作用也被逐步認識，神經內分泌系統的功能失調會導致對環境不適當的反應，發生病理性自身免疫，如SS、SLE等。
儘管單克隆增殖並不意味惡性，但可看做是SS向NHL發展的前奏。SS患者發生淋巴瘤涉及的因素包括：凋亡失調、B1細胞過度刺激和感染的影響。 SS 代表了從多克隆B細胞活化到單克隆B細胞擴增的病理模型，最後發展為真正的淋巴增殖性疾病。上述過程中可出現Ⅱ型混合冷球蛋白，其單克隆成分是具有RF活性的IgM,混合型冷球蛋 白血症（MC）的機制與之類似，而丙型肝炎病毒感染在後者的發病中發揮重要作用，儘管SS 和MC有明顯的不同，但共有的一些臨床和免疫學特徵提示兩種疾病在發病機制上可能有相似 之處。為闡明慢性自身免疫反應部位的單克隆B淋巴細胞增殖，Sugai等研究淋巴上皮皮損處RF相關胚系基因Vg和bcl-2的表達，發現SS患者外周血白細胞優勢表達Vg或Vg樣基因，淋巴上皮皮損內或周圍淋巴細胞表達豐富的bcl-2蛋白。提示RF克隆活化和bcl-2高表達，進而抑制細胞凋亡，導致單克隆增殖。
2 遺傳因素
用血清學方法對SS患者HLA分型研究顯示SS 的發病有遺傳易感性，近來用PCR結合斑點雜交顯示HLA-B8、DRB 1*03/13、DRB 3*0101（DRw52）、DQA 1*0501在原發性SS患者明顯 增加。分析抗R o、La抗體陽性的高加索人和美洲人的HLA-DR、-DQ等位元基因，結果顯示DQA 1*0501和DQB 1*02 01是最常見的，相比之下，日本SS患者DRw53明顯增高，而DRw52明顯下降。為證明遺傳因素在SS患者發病機制中的重要作用，對唾液腺優勢表達Vβ2和Vβ13基因的10名原發性SS患者H LA-DR、-DQ等位基因進行研究，結果顯示DRB 4*0101（DRw53）等位基因出現率明顯升高 （80 %），而DRB 3（DRw 52）出現率降低（0），健康對照人群分別為35.6%和26.0%，可以認 為等位基因DRB 3增加、DRB 4*0101增高可能與Vβ2和Vβ13陽性T細胞識別抗原相關。
3 病毒感染因素
EBV在SS發病中的可能作用受到許多研究者重視，除認為是自身抗原以外，為進一步分析EBV 的活化機制，Saito測定EB病毒編碼的早期基因產物ZEBRA，後者在EBV的活化中具有必不可 少的作用，發現SS患者PBL、導管上皮細胞和浸潤B細胞的ZEBRA表達增強情況。Takeda對SS 唾液腺浸潤T細胞進行功能性研究，檢測是否存在EBV特異記憶T細胞，發現損害處EBV特異性 CTL的功能狀態與EBV活化有較強相關。
病毒在SS的淋巴增殖中扮演重要角色，SS可發生在人類免疫缺陷病毒（HIV）、人類T細胞白血病病毒1（HTLV-1）、丙型肝炎病毒和皰疹病毒感染的患者，逆轉錄病毒如HTLV-1、HIV可 能與SS相關，而且內源性逆轉錄序列在SS唾液腺中有較高檢出率。Mariette等原位雜交和PC R 序列分析，提出30%原發性SS患者唾液腺具有與HTLV-1tax區同源的序列。但在病毒感染過 程中發生的SS患者血清中常不能查到抗SSA、SSB抗體，因此有人提出這種SS與經典的自身免疫SS有一定區別。
4 小結
自身免疫病的病因是多因素的，是個體遺傳背景和環境作用的共同結果，SS的發病機制可能是由於個體特定HLA-DR/Q等位基因出現率增高，誘導HLA-DR/DQ蛋白在腺上皮表達，腺體CD +4T細胞浸潤，產生細胞因數參與炎症，誘導穿孔素等通過細胞免疫破壞腺體，B細胞在腺 體 內呈單克隆擴增，產生針對核抗原SSA、SSB的自身抗體，打破正常免疫耐受，B-NHL的發病率增 加，病毒感染（特別是皰疹、逆轉錄病毒）起到有力輔助作用。另外，神經內分泌和交感神 經系統在早期炎症和特異性免疫中的作用也被逐步認識，神經內分泌系統的功能失調會導致對環境不適當的反應，發生病理性自身免疫，如SS、SLE等。
