腎功能不全的發病機制非常複雜， 目前醫學界針對其發病機制存在4大學說， 分別為健存腎單位學說、尿毒癥毒素學說、矯枉失衡學說、腎小球高壓和代償性肥大學說。
健存腎單位學說
各種原因引起腎臟疾病後， 往往導致腎單位被破壞。 其餘功能正常的腎單位， 因維持機體正常的需要而“加倍工作”， 這就是腎臟的代償功能。 但是， “加倍工作”往往導致殘存的腎單位發生代償性肥大， 腎小球濾過功能和腎小管處理濾液的功能增強， 最終導致腎小球硬化而喪失功能。 從而使殘存腎單位逐漸減少， 而腎功能也隨之逐漸減退。
尿毒癥毒素學說
腎臟功能損害時， 導致其排毒功能障礙， 使大量尿毒癥毒素蓄積在體內， 如磷、尿素、肌酐、胍類、酚類和吲哚等。 而這些物質又具有含量高於正常人、高濃度與特異性的尿毒癥症狀有關等特點， 從而導致腎功能不全的進一步惡化。
矯枉失衡學說
腎臟功能受到損害時， 人體會隨之出現一系列病態現象， 而機體會針對這些病態進行相應的矯正， 但卻往往又因此導致了新的不平衡， 即失衡， 並由此產生一系列臨床症狀， 如磷的代謝失衡等。
腎小球高壓和代償性肥大學說
健存腎單位的入球小動脈阻力下降， 而出球小動脈阻力增加。 導致腎小球內高壓力、高灌注和高濾過。 腎小球高壓使小動脈壁增厚和毛細血管壁張力增高，
