microRNA 是一類非編碼小RNA 分子，
在基因轉錄後水準通過對靶mRNA 的翻譯抑制或降解，
繼而調控基因的表達。
肝臟是機體十分重要的代謝器官，
對於機體糖脂代謝的平衡以及能量穩態的維持非常重要，
肝臟代謝的紊亂常會導致多種代謝性疾病的發生，
比如脂肪肝、肥胖、II型糖尿病等。
越來越多的研究發現肝臟功能的紊亂往往伴隨著microRNA的異常表達，
因此深入瞭解和研究microRNA在肝臟能量代謝中的作用和機制，
對於尋找治療代謝性疾病的有效靶點以及預防方法均具有重要意義。
胰島素信號通路對肝臟葡萄糖和脂質代謝的調控至關重要，
胰島素信號通路是指從胰島素結合到細胞膜上的胰島素受體，
繼而啟動下游蛋白的磷酸化級聯反應，
最終產生各種生理效應的一系列過程。
在肝臟糖脂代謝方面，
胰島素信號通路的啟動一方面刺激肝臟糖酵解和脂肪酸合成，
另一方面抑制糖異生和脂肪酸氧化。
其中任一環節受損或失調時，
就可能擾亂機體的代謝穩態平衡。
12月4日，
Nature Communications (《自然-通訊》)線上發表了我所應浩研究組的最新研究成果“Hepatic miR-378 targets p110αand controls glucose and lipid homeostasis by modulating hepatic insulin signaling”。
該研究發現肝臟miR-378作為胰島素信號通路的一個重要制動因數，
通過影響肝臟胰島素信號通路基礎活性，
調控葡萄糖以及脂質代謝的動態平衡(如下圖)。
應浩研究員指導的博士生劉威和曹鴻超等發現，
肝臟中miR-378/378*的表達水準會隨著進食狀態的不同而改變。
當在小鼠肝臟中過表達miR-378/378*時，
小鼠呈現出明顯的肝臟胰島素抵抗症狀，
表現為小鼠高血糖以及肝臟和血清甘油三酯的減少。
這一現象與胰島素信號通路中一些關鍵蛋白敲除小鼠模型相似。
機制研究發現，
miR-378/378*對胰島素信號通路的作用是由miR-378介導的，
而且miR-378對肝臟糖脂代謝的調控作用是由p110α介導的。
進一步的研究發現，
缺失miR-378/378*的小鼠，
胰島素敏感性增強，
表現為低血糖以及肝臟高甘油三酯症狀。
這些研究結果表明：在不同營養狀況下，
機體可通過調整肝臟miR-378的水準重設肝臟胰島素信號通路的基礎活性，
從而有助於糖脂代謝發生適應性改變以滿足機體所需。
此外，
研究還發現，
在ob/ob小鼠肝臟中過表達miR-378，
可以顯著減少肝臟甘油三酯含量，
改善ob/ob小鼠的脂肪肝症狀。
總之，
這些發現提高了人們對肝臟胰島素信號通路的認識水準，
對於探尋干預脂肪肝的潛在靶點也具有一定的理論指導意義。
