1 外傷因素由於損傷、膝關節畸形或炎症等因素造成膝關節負重力線的改變, 使膝關節面有效負重面積減少, 關節面受力不均勻, 衝擊力集中部位易發生關節軟骨的損傷, 並造成骨小梁微小骨折(亞骨折), 出現骨質塌陷, 隨後則出現軟骨下骨硬化現象。 同時, 由於膝關節骨質增生患者的關節軟骨基質和關節滑液成分發生改變, 失去了軟骨的彈性和周圍滑液的潤滑作用, 故使軟骨易受磨損。 而膝關節周圍骨贅增生是關節損傷的一種修復現象, 機體為增加關節負重面積, 降低承受壓力而出現代償性骨贅增生。
2.自身免疫反應膝關節軟骨受到機械性等因素破壞後, 關節軟骨細胞、粘多糖及膠原蛋白的“隱蔽抗原”暴露, 引起自身免疫反應, 造成軟骨繼發性損傷。 膝關節骨質增生患者常出現關節腫脹、反復關節滑膜炎, 滑液中常見單核細胞、免疫球蛋白和補體的增加, 滑膜中充血明顯和單核細胞浸潤, 這些均提示膝關節骨質增生可能與自身免疫反應有關。