首先要看疫苗的種類和品質， 接種的部位和途徑， 接種的程式和劑量等是否正確， 因為上述因素直接影響乙肝疫苗的免疫效果。
其次是個體因素， 吸煙和飲酒可能損害機體的免疫功能。 隨著年齡的增長， 機體的免疫識別能力降低， 因而有吸煙、飲酒嗜好及年長者接種乙肝疫苗後產生抗-HBs的能力較無此嗜好和年幼者弱。 體重指數、精神壓力及接受免疫抑制劑治療等因素也會影響機體對乙肝疫苗免疫的應答， 若伴有其他疾病如糖尿病、慢性腎功能不全、慢性HCV、HIV感染，
目前一些研究表明， 有些特定基因型的人群接種乙肝疫苗後不出現保護性抗體， 可見遺傳基因型在一定程度上決定著對乙肝疫苗的免疫應答的有或無。 另外， 有研究證明宮內感染HBV是新生兒接種乙肝疫苗免疫失敗的重要原因。
因為胎兒期免疫系統尚未發育成熟， 其免疫識別能力和免疫清除能力均低下， 接觸HBV抗原後出現免疫耐受， 不能產生有效的細胞免疫和體液免疫反應， 不能清除HBV和產生有效的抗體成分， 胎兒出生時體內就已經存在HBV感染， 所以接種乙肝疫苗後不能產生免疫應答反應， 不能產生抗HBs。
臨床工作中遇到經過多次常規接種乙肝疫苗後均不能產生抗HBs的年幼兒童，
