抗HBV新藥——替諾福韋酯臨床進展

該藥已於2001年10月被美國FDA批准用於HIV感染的治療;並在HIV和HBV重疊感染的病人中顯示出， 對HBV野生株和拉米夫定(LAM)耐藥株均有很強的抑制作用。 TDF與阿德福韋酯(ADV)結構十分相似， 但治療劑量TDF(300mg/d)較ADV(10mg/d)有更強的抑制HBV的作用;另外， 對ADV耐藥的慢性乙型肝炎病人TDF也有很好的治療效果。 德國學者van Bommel等在2007的美國AASLD第58屆肝病年會上， 報告了對應用LAM耐藥後， 換用ADV再次出現耐藥的10例慢性乙型肝炎病人， 進行了超過12月的TDF單一治療;並在治療前和治療過程中進行了HBV聚合酶基因克隆測序。 其中， TDF治療前有4例存在rtA181T/V合併rtN236T位點耐藥變異， 3例存在單一rtN236T位點耐藥變異，

各有1例存在單一rtA181位點、rtM204Q合併rtA181T位點、rtM204V合併rtL180M合併rtN236T位點的耐藥變異。 結果顯示：治療至12個月時， HBV-DNA下降4.4(2.8~5.5)log10copies/ml， 10例中仍有8例可檢測到平均為3.3(1.5~4.9)log10copies/ml的HBV-DNA。 在觀察的平均17±2.4(12~24)個月中， 5例病人HBV-DNA臨床應用中也未發現該兩個耐藥位點的出現。

在2007年11月召開的美國AASLD第58屆肝病年會上， 公佈了針對HBeAg陽性初治和HBeAg陰性代償性慢性乙型肝炎， 應用TDF與ADV對照的Ⅲ期臨床註冊試驗48周的研究結果。 據此， 2008年4月25日歐盟已批准TDF在其27個成員國用於治療成人代償性慢性乙型肝炎;同時， 土耳其和紐西蘭也批准了該治療指證。 最近， 於2008年4月23~27日在義大利米蘭召開的EASL第43屆歐洲肝病年會上共有6篇有關TDF的臨床研究論文進行了大會發言， 現將有關內容作一簡介。

一、針對曾接受過LAM和ADV治療並出現耐藥變異或療效欠佳的慢性乙型肝炎，

應用TDF治療的臨床研究。

德國學者van Bommel報告了127例HBV-DNA>105copies/ml， 年齡45±12(19~74)歲， 採用TDF治療超過6個月以上的來自15個中心的慢性乙型肝炎病人。 其中HBeAg陽性有75例， 121例曾接受過LAM和等治療。 該127例病人接受了TDF(300mg/d)平均治療時間20(6~54)個月。 結果表明， 治療12個月時， HBV-DNA平均降低了4.1±1.3(1.4~7)log10copies/ml， HBV-DNA1 log10copies/ml的病毒學反彈和TDF耐藥的出現。 結論：在曾用過核苷(酸)類似物、即難治性單純HBV感染的病人， TDF單一治療有很好的療效和耐受性， 且無耐藥的出現。

德國學者Berg等對正在服用ADV且6個月以上、HBV-DNA仍大於1000 copies/ml的105例代償性慢性乙型肝炎病人採用進行中的隨機、雙盲對照多中心的研究， 按1∶1比例分為TDF(300mg/d)治療組和TDF聯合恩曲他濱(FTC)(200mg/d)治療組， 治療時間為168周。 入組標準為：18~69歲、單一HBV感染的HBeAg陽性或陰性代償性慢性乙型肝炎、HBV-DNA>103copies/ml，

ALT男性， 42%來自亞洲， 57%曾用過LAM;基線時， 22%存在ADV和LAM相關耐藥變異， HBV-DNA為5.97 log10copies/ml， 51%ALT>ULN， 73%HBeAg陽性， ADV的平均用藥時間61(20~131)周。 HBV-DNA檢測採用羅氏COBAS TaqMan法(最低檢測限為169copies/ml)。 每治療24周， 若HBV-DNA>400copies/ml的病人， 則開放給予TDF聯合FTC治療， 直至168周。 治療48周的結果顯示， TDF治療組和TDF聯合FTC治療組HBV-DNA

二、針對HBeAg陽性初治和HBeAg陰性代償性慢性乙型肝炎， 應用TDF與ADV對照的Ⅲ期臨床註冊試驗， 現72周的研究結果已公佈。

加拿大的Heathcote等學者報導了TDF與ADV對照的HBeAg陽性慢性乙型肝炎的隨機、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床試驗(GS-174-103)。 入組標準為：18~69歲、單一HBV感染的HBeAg陽性代償性慢性乙型肝炎， HBV-DNA>106copies/ml， ALT>2×正常值上限(ULN)， Knodell炎症壞死積分≥3分。 按2∶1比例隨機雙盲分組， 分別給予TDF(300mg/d)和ADV(10mg/d)。 治療48周時開盲， 此後兩組均給予TDF治療至5年。 于治療前、治療48周和治療5年結束時，

分別做肝活檢;採用羅氏COBAS TaqMan法(最低檢測限為169copies/ml)檢測HBV-DNA。 主要療效指標為治療48周時完全應答， 即HBV-DNA0.05)， HBV-DNA0.05)， HBsAg消失率為3%和0%(P=0.018)。 治療至72周時， TDF組HBV-DNA

法國的Marcellin等學者報告了TDF與ADV對照的HBeAg陰性慢性乙型肝炎的隨機、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床試驗(GS -174-102)。 入組標準HBV-DNA>105copies/ml， ALT>ULN的代償性慢性乙型肝炎;餘入組指標， 以及治療方案、檢測指標和主要療效指標同HBeAg陽性慢性乙型肝炎的Ⅲ期臨床試驗。 本研究共有375例病人入組， 平均年齡44歲， 77%為男性， 65%為白種人， 25%來自亞洲;其中18%曾用過LAM。 基線HBV-DNA為7.8 log10copies/ml， 64%的ALT>2×ULN。 治療至48周時， TDF和ADV組取得的完全應答率分別為71%和49%(P0.05)， HBV-DNA0.05)。 治療至72周時， TDF組HBV-DNA

經對治療至72周HBV-DNA>400copies/ml的以上兩個Ⅲ期臨床試驗的TDF治療組所有血清樣本進行耐藥變異檢測， 未見耐藥變異。 TDF治療組安全性和耐受性均好。

以上兩個TDF的Ⅲ期臨床試驗已擬延長至8年。

德國的Manns等學者對以上HBeAg陰性慢性乙型肝炎的Ⅲ期臨床試驗(GS-174-102)中曾用過LAM的TDF組49例病人， 與以上2項HBeAg陰性和陽性慢性乙型肝炎的Ⅲ期臨床試驗中初治TDF組377例病人比較發現， 48周的療效類似。 曾用過LAM組和初治組病人HBV-DNA0.05)， ALT的複常率分別為78%和74%， 以上均為P>0.05。

西班牙的Buti等學者對以上2項HBeAg陽性(GS -174-103)和陰性(GS-174-102)慢性乙型肝炎的Ⅲ期臨床試驗中的代償性肝硬化(Knodell肝纖維化積分=4分)81例與非肝硬化組341例病人比較顯示， 48周的療效類似。 代償性肝硬化組和非肝硬化組病人的HBV-DNA0.05)， ALT的複常率分別為69%和775%， 以上均為P>0.05。

從以上臨床研究的資料可看出：無論是初治的還是曾用過核苷(酸)類似物並出現耐藥的慢性乙型肝炎病人， TDF均有明顯的治療效果， 未發現HBV的突破和HBV耐藥變異;並且安全性和耐受性良好。

未發現HBV的突破和HBV耐藥變異;並且安全性和耐受性良好。