原發性肺動脈高壓的基本病變是致叢性肺動脈病， 迄今其病因不明， 沒有一個單一因素可解釋其發病過程， 很可能是某些因數長期共同作用的最終結果。
1.肺血栓栓塞
最初病理發現， 臨床診斷的原發性肺動脈高壓患者約半數是慢性肺血栓栓塞， 但以後的研發現， 組織學上血栓栓塞性肺動脈高壓不同于致叢性原發性肺動脈高壓。
2.血管收縮
叢樣病變形成是原發性肺動脈高壓最終的血管形態學改變， 而其早期為小動脈中層肥厚和無平滑肌的細動脈肌型化， 這提示血管收縮可能是原發性肺動脈高壓的初始機制。
3.自身免疫性疾病
原發性肺動脈高壓者， 29％-40％迴圈抗核抗體陽性， 11％合併雷諾現象， 提示部分與自身免疫性疾病有關。
4-家族因素
最近幾年的基因研究， 認為家族性原發性肺動脈高壓的特徵是常染色體佔優勢的疾病， 伴不完全的外顯率和基因早現遺傳。
5.與妊娠和月經週期有關的因素
原發性肺動脈高壓經常在孕期被首先發現， 妊娠過程血流動力學改變加重；月經週期可影響體血管的反應性， 是否也影響肺血管尚不清楚。
6.藥物與飲食
有些人可能是遺傳易感或與常用藥同用有關。
7.肝硬化和門脈高壓
肝硬化與原發性肺動脈高壓同時發生， 可能是自身免疫過程的一部分。
